Die vierte Staffel von „Agents of S.H.I.E.L.D.“ besteht eigentlich aus drei großen Storylines: Ghost Rider, LMD und Agents of Hydra. Angesichts des Sokovia-Abkommens und nach der Auslöschung von Hydra ist S.H.I.E.L.D. wieder legitimiert und muss nicht länger im Schatten operieren. Da die Welt davon ausgeht, dass Coulson tot ist, brauchte die Organisation einen neuen Director, der das Gesicht der Organisation ist. Coulson findet sich in der Rolle eines Agenten wieder und arbeitet mit Mack zusammen, und gemeinsam haben sie die Aufgabe, die Anwesenheit von Inhumans aufzuspüren und zu bestätigen. Sie haben versucht, Daisy alias Quake, aufzuspüren und zu fassen, die abtrünnig geworden ist, um für Sünden aus der Vergangenheit zu büßen. Aber da die Welt glaubt, dass Daisy eine gefährliche Gesetzlose ist, die Banken und Brücken niedergerissen hat, hat der neue Director keine Skrupel, sie für immer zu Fall zu bringen. Agent May hat die Aufgabe, spezialisierte Einsatzteams auszubilden, und Fitz und Simmons haben in ihrer Beziehung einen großen Schritt nach vorn gemacht. Doch mit der neuen Beförderung von Simmons als Sonderberaterin des Direktors für Wissenschaft und Technologie fällt es Fitz wie auch ihren früheren Teammitgliedern schwer, ihr zu vertrauen, da sie nun die Vertraute des Directors ist…
In der 5. Staffel sind Agent Coulson und das Team im Weltraum gestrandet. Coulson wird feststellen, dass einige, aber nicht alle seiner S.H.I.E.L.D. Kollegen ebenfalls an Bord des Schiffes gebracht wurden. Als sie mit einigen Bewohnern des Schiffes in Kontakt kommen, wird es überdeutlich, dass etwas furchtbar schief gelaufen ist, und das Team wird ihre Rolle herausfinden und tiefer in dieses albtraumhafte Mysterium eintauchen müssen, um zu versuchen, zu korrigieren, was unglaublich schief gelaufen ist…
Insgesamt 44 weitere Episoden von „Agents of S.H.I.E.L.D.“ wurden damit bei Disney+ veröffentlicht.