Die Strategic Scientific Reserve wurde 1940 auf Befehl von US-Präsident Franklin D. Roosevelt ins Leben gerufen. Obwohl die Vereinigten Staaten zu dieser Zeit noch nicht aktiv in den Zweiten Weltkrieg involviert waren, wusste Roosevelt bereits, dass der Kriegseintritt durch die Handlungen von Adolf Hitler und des Dritten Reichs nur eine Frage der Zeit war.
Der kommandierende Offizier der S.S.R. war Colonel Chester Phillips. Noch im Gründungsjahr überredete Colonel Phillips den amerikanischen Industriellsten Howard Stark der Organisation beizutreten, nachdem ein Hydra-Attentat auf beide Männer fehlgeschlagen war. Kurz danach organisierten die beiden zusammen die Rettung von Abraham Erskine aus Burg Kaufmann, wo Erskine von Hydra-Kommandant Johann Schmidt festgehalten wurde. Hierfür wurde Agent Peggy Carter beauftragt. [Digitaler Comic: Captain America – First Vengeance]
Das Ziel der Strategic Scientific Reserve war es vor allem eine Armee an Supersoldaten zu züchten, mit der jede von den Achsenmächten ausgehende Gefahr auf dem Schlachtfeld besiegt werden kann. Dies führte zum „Projekt Rebirth“, an dem vor allem Abraham Erskine mit seinem Wissen und seinen Ideen arbeitete und damit 1941 der junge Soldat Steve Rogers durch ein Serum zu Captain America wurde. Nachdem Erskine von Heinz Kruger getötet wurde, wandelte sich die Aufgabe der Strategic Scientific Reserve: Das oberste Ziel war nun die Vernichtung von Hydra. [Captain America – The First Avenger]
Im November 1943 war die Strategic Scientific Reserve mit vielen Agenten in Italien stationiert. Als Steve Rogers davon erfuhr, dass sein bester Freund Bucky Barnes mit anderen Agenten in Österreich von Hydra festgehalten wird, begab er sich hinter die feindlichen Linien und führte eine erfolgreiche Flucht an. [Captain America – The First Avenger]
In den kommenden Monaten gelang es der Strategic Scientific Reserve Hydra fast vollständig zu vernichten. 1945 führte Agent Peggy Carter einen Angriff auf die letzte Hydra-Basis in Österreich an, bei der General Werner Reinhardt festgenommen wurde und auch das erste 0-8-4 der Geschichte beschlagnahmt wurde. Damit war Hydra zerstört und die Achsenmächte waren endgültig Geschichte. [Agents of S.H.I.E.L.D – Episode 2×01]
Danach wurde die Strategic Scientific Reserve noch bei kleineren Einsätzen, wie beispielsweise im Fall Zodiac, eingesetzt. Doch 1946 wurde die S.S.R. aufgelöst und in die neu gegründete S.H.I.E.L.D. Organisation überführt, inklusive aller Agenten. [One-Shot: Agent Carter]
Dabei wurde die S.S.R. als wissenschaftliche Abteilung von S.H.I.E.L.D. umgebaut. Ziel war fortan die Entwicklung von Waffen und die Ausbildung junger Männer und Frauen zu S.H.I.E.L.D. Wissenschaftlern. [Agents of S.H.I.E.L.D – Episode 1×12]